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Discipline : Immunologie des leishmanioses

Mots-clés : Leishmanioses, Leishmania guyanensis, réponse immunitaire, régulation immunitaire, cellules Tet B régulatrices, LRV

Personnel de l’équipe résident en Guyane :

Thème de recherche :

 

• Description des thèmes de recherche :

• Les leishmanioses sont largement répandues dans le monde et sont présentes dans 88 pays. Environ 350 millions de personnes sont exposées et 400.000 nouveaux cas sont répertoriés par an. En Guyane 150 nouveaux cas de leishmaniose cutanée sont diagnostiqués chaque année au Centre hospitalier de Cayenne ou dans l’un des centres de santé en Guyane.
• L’espèce la plus rencontrée est Leishmania guyanensis (95% des cas) responsable de leishmanioses cutanées localisées. Le traitement curatif utilisé en Guyane est coûteux et peut présenter des effets secondaires irréversibles. Par ailleurs on observe de plus en plus souvent des résistances aux traitements et l’installation de formes chroniques. Il n’existe aucune prophylaxie médicamenteuse et la protection reste individuelle. Les travaux du laboratoire portent sur l’étude de la réponse immunitaire de l’infection à Leishmania guyanensis chez l’homme. Tous ces travaux tendent à comprendre et à maîtriser un système de régulation immunitaire efficace dans le cadre de la leishmaniose cutanée à Leishmania guyanensis.

 

• -Les cellules T régulatrices dans la leishmaniose cutanée à Leishmania guyanensis

• En déterminant la quantité de Foxp3 par PCR en temps réel dans les lésions de patients nous avons pu démontrer que les cellules T régulatrices sont plus nombreuses dans les lésions précoces (durée de lésion inférieure à 1 mois) que dans les lésions d’une durée supérieure. D’autre part nous avons aussi pu démontrer que les cellules T régulatrices sont plus nombreuses dans les lésions chroniques que dans les lésions aigües. Nous avons aussi pu démontrer le rôle suppressif de ces cellules sur l’IFN-У in vitro. D’autre part le fait que l’expression de l’indoléamine -2,3-dioxygenase (IDO) soit associée à l’expression du Foxp3 dans les lésions cela suggère un rôle pour l’IDO dans l’activité suppressive intra lésionnelle des cellules T régulatrices. Un rôle pour l’IL-10 intra lésionnelle a aussi été mis en évidence. L’ensemble de ces résultats montrent le rôle très important des cellules T régulatrices intra lésionnelles dans l’immuno pathogénèse de la leishmaniose humaine. [Article]
• L’expression de l’IL-10 et du Foxp-3 intra lésionnels sont associés avec une mauvaise réponse au traitement dans les leishmanioses à Leishmania guyanensis.
• Ceci a particulièrement été observé pour les lésions d’une durée supérieure à 1 mois. Par contre nous ne l’avons pas observé pour les lésions d’une durée inférieure à 1 mois.
• L’expression élevée du Foxp3 intra lésionnel peut être un indicateur pour une faible réponse au traitement en fonction de la durée d’évolution de la lésion. [Article].

 

• - Les cellules B régulatrices dans la leishmaniose cutanée à Leishmania guyanensis.

• Ce travail a débuté en 2011. C’est la suite logique de nos précédentes investigations immunologiques. Plusieurs articles montrent que la production d’IL-10 par ces cellules Breg est la clef de leur rôle d’immuno régulation. L’IL-10 interférerait avec les cellules TH1 et TH-17 ainsi que sur l’induction des cellules T régulatrices. (Aja Rieger Nature-reviews/immunology 2006 ; Simon Fillateau and al. Nature reviews/immunology vol 8 /may 2008 /391)
• C.Ronet a montré dans le modèle murin avec Leishmania major que les CD1+ CD5+ B produisent l’IL-10 et sont essentielles pour le développement de la TH2 chez les souris Balb/c en régulant la production d’IL12.Aucune donnée n’est disponible chez l’homme concernant les cellules B régulatrices dans cette pathologie. Nous avons pu associer la production d’IL10 avec les signes cliniques (nombre, aspect, localisation des lésions, adénopathie satellite, lymphangite) et en particulier avec le temps d’évolution de la lésion. Nous avons étudié les cellules B du sang périphérique de sujets infectés par Leishmania guyanensis à différents temps de l’infection et nous avons déterminé la fonction des cellules B intra lésionnelles.
• Les cellules B down régulent la production d’IFN-gamma via l’IL-10.Nous avons montré que leur présence participerait à l’installation de la chronicité de la pathologie.
• La chronicité (leishmaniose) pourrait être la conséquence d’une down régulation sur les cellules effectrices par les Treg et les Breg.
• Présentation de ce travail au Worldleish5 à Recife du 13 au 17 mai 2013.

 

• - Le leishmania RNA virus

• [Ives et al.] ont montré dans le modèle murin que la présence du LRV (Leishmania RNA virus) reconnu par le Toll-like receptor 3 (TLR-3) de l’hôte était associée à une modification de la réponse immune et favoriserait la persistance du parasite. Ce virus a été identifié dans différentes souches de parasites dont Leishmania brasiliensis guyanensis et Leishmania brasiliensis.Il est donc pertinent de rechercher ce virus dans les biopsies de peau de patients développant une leishmaniose cutanée en Guyane .Nous disposons de biopsie de peau correspondant à différents temps d’évolution de la maladie ce qui nous permettra d’associer la présence ou pas de ce virus à l’évolution de la maladie et à des difficultés de réponses au traitement. Nous pourrons aussi appréhender la réponse immune en étudiant l’expression des ARNm de cytokines (IL-10, IFN-gamma, IL-17) et chémokines (Cxcl10, CCL5, TNF-alpha, IL-6, IFN-beta) et la présence du TLR-3.
• Ces études nous permettront de comprendre le rôle déterminant ou pas de la présence du LRV dans l’évolution de la leishmaniose cutanée à Leishmania guyanensis.

• Ce travail a commencé depuis 2012 et se poursuit. Le LRV est bien présent dans les biopsies de lésions de patients développant une leishmaniose cutanée et la réponse immune est modifiée. Deux années sont encore nécessaires pour définir précisément l’incidence du LRV dans l’évolution de la pathologie.

• Illustrations :

•   Parasite
•  
•   Effector differentiation of CD4 T-cell subsets

Partenariat et réseaux :

Publications significatives :

 

• 2011 :

• - Launois P, Drowart A, Bourreau E, Couppie P, Farber CM, Van Vooren JP, Huygen K. (2011)T cell reactivity against mycolyl transferase antigen 85 of M. tuberculosis in HIV-TB coinfected subjects and in AIDS patients suffering from tuberculosis and nontuberculous mycobacterial infections. pii: 640309. [article]

• 2009 :

• - Bourreau E, Ronet C, Darsissac E, Lise MC, Marie DS, Clity E, Tacchini-Cottier F, Couppie P, Launois P. _ In leishmaniasis due to Leishmania guyanensis infection, distinct intralesional interleukin-10 and Foxp3 mRNA expression are associated with unresponsiveness to treatment. Infect Dis. 2009 Feb 15 ;199(4):576-9. [Article]

• - Bourreau E, Ronet C, Darcissac E, Lise MC, Sainte Marie D, Clity E, Tacchini-Cottier F, Couppie P, Launois P. _ Intralesional regulatory T-cell suppressive function during human acute and chronic cutaneous leishmaniasis due to Leishmania guyanensis. Infect Immun. 2009 Apr ;77(4):1465-74. Epub 2009 Jan 21.[Article]

 

• Années antérieures :

• - Bourreau E, Ronet C, Couppié P, Sainte-Marie D, Tacchini-Cottier F, Launois P. IL-10 producing CD8+ T cells in human infection with Leishmania guyanensis, Microbes Infect. 2007 Jul ;9(8):1034-41. Epub 2007 Apr 21. [Article]

• Bourreau E, Pascalis H, Prévot G, Kariminia A, Jolly N, Milon G, Buffet P, Michel R, Meynard JB, Boutin JP, Aschimoff D, Launois P. Increased production of interferon-gamma by Leishmania homologue of the mammalian receptor for activated C kinase-reactive CD4+ T cells among human blood mononuclear cells : an early marker of exposure to Leishmania ? Scand J Immunol. 2003 Aug ; 58(2):201-10. [Article]

• - Kariminia A, Bourreau E, Pascalis H, Couppié P, Sainte-Marie D, Tacchini-Cottier F, Launois P. Transforming growth factor beta 1 production by CD4+ CD25+ regulatory T cells in peripheral blood mononuclear cells from healthy subjects stimulated with Leishmania guyanensis. Infect Immun. 2005 Sep ; 73(9):5908-14. [Article]

• - Kariminia A, Bourreau E, Ronet C, Couppie P, Sainte-Marie D, Tacchini-Cottier F, Launois P. Selective expression of the V beta 14 T cell receptor on Leishmania guyanensis—specific CD8+ T cells during human infection. J Infect Dis. 2007 Mar 1 ;195(5):739-47. Epub 2007 Jan 23. [Article]

• Contamin H, Loizon S, Bourreau E, Michel JC, Garraud O, Mercereau-Puijalon O, Behr C. Flow cytometry identification and characterization of mononuclear cell subsets in the neotropical primate Saimiri sciureus (squirrel monkey). J Immunol Methods. 2005 Feb ;297(1-2):61-71. Epub 2005 Jan 27.[Article]

• - Pascalis H, Lavergne A, Bourreau E, Prévot-Linguet G, Kariminia A, Pradinaud R, Rafati S, Launois P. Th1 cell development induced by cysteine proteinases A and B in localized cutaneous leishmaniasis due to Leishmania guyanensis. Infect Immun. 2003 May; 71(5):2924-6 [Article]

• - Prévot G, Bourreau E, Pascalis H, Pradinaud R, Tanghe A, Huygen K, Launois P. Differential production of systemic and intralesional gamma interferon and interleukin-10 in nodular and ulcerative forms of Buruli disease.Infect Immun. 2004 Feb ;72(2):958-65. [Article]

• - Prévot G, Marsollier L, Carbonelle B, Pradinaud R, Coupié P, Sainte-Marie D, Bourreau E, Launois P. [Diagnosis of Mycobacterium ulcerans infections in French Guiana] Presse Med. 2004 Dec 4; 33(21):1516. French. [Article]

 

 

Financement en cours :